Entschlüsselung des Lepragenoms erklärt Resistenz

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Stewart Cole
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UPCOL
Antibiotikum
Medizin

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben unter der Leitung der EPFL Leprabakterien direkt aus menschlichen Proben isoliert und anschliessend das gereinigte Genom analysiert, um Mutationen aufzuspüren, dank denen die Bakterien gegen Medikamente resistent werden können, sowie neue Daten über den Ursprung der Erkrankung zu erhalten. Die Studie wurde wenige Tage vor dem Weltlepratag am 28. Januar 2018 in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Die Lepra ist eine Infektionskrankheit mit schrecklichen Symptomen. Sie schädigt die Haut, die peripheren Nerven, die oberen Atemwege und die Augen. Obwohl sie durch eine Medikamentenkombinationsbehandlung geheilt werden kann, grassiert die Lepra mit über 200’000 neuen Fällen pro Jahr immer noch in zahlreichen Entwicklungsländern. Ausserdem tauchen immer resistentere Stämme des Leprabakteriums Mycobacterium leprae auf.

Für den Kampf gegen die Lepra müssen die Wissenschaftler die Biologie des Erregers besser verstehen und insbesondere herausfinden, wie er mit seinem Wirt interagiert und Antibiotikaresistenzen entwickelt. Die Untersuchung des Bakteriums gestaltet sich jedoch schwierig, weil es nicht im Labor gezüchtet werden kann.

«Die Wirkungsweise von Clofazimin, einem der wichtigsten Lepramedikamente, ist völlig unbekannt. Dank der Analyse der multiresistenten Leprabakterien verfügen wir jetzt aber über eine neue Spur für unsere Untersuchungen.»

Ein internationales Wissenschaftlerteam hat unter der Leitung von Stewart Cole (UPCOL) am EPFL Global Health Institute das Genom von 154 Stämmen von M. leprae aus aller Welt isoliert, sequenziert und analysiert. Dabei entdeckten sie einige mit der Antibiotikaresistenz zusammenhängende Gene, darunter auch neue, die auf bisher unbekannte Resistenzmechanismen hinweisen könnten.

«Es handelt sich um eine bedeutende Entdeckung», sagt Stewart Cole. «Die Wirkungsweise von Clofazimin, einem der wichtigsten Lepramedikamente, ist völlig unbekannt. Dank der Analyse der multiresistenten Leprabakterien verfügen wir jetzt aber über eine neue Spur für unsere Untersuchungen.»

Resistente Stämme

Die Isolierung der DNA von M. leprae war eine grosse Herausforderung, weil die Bakterienmenge in den Hautbiopsien in der Regel gering ist und von einem Patienten zum anderen stark schwankt. Nach der DNA-Extrahierung mussten die Forscherinnen und Forscher noch die DNA des Bakteriums und des Patienten voneinander trennen. Dies geschah mithilfe zweier Techniken: Die erste vergrössert die DNA des Bakteriums, die zweite verkleinert diejenige des Patienten. Nach der Isolierung der Bakteriums-DNA konnten die Forscher sie sequenzieren und mit anderen Proben vergleichen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fanden auch acht Stämme von M. leprae, die eine unglaublich hohe Anzahl zufälliger, über mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte entstandener Mutationen aufwiesen. Diese acht Stämme sind alle resistent gegen die Behandlung mit mehreren Medikamenten und die einzigen Bakterien der Studie, bei denen ein für die DNA-Reparatur verantwortliches Gen defekt ist.

«Es handelt sich um eine faszinierende Strategie der Antibiotikaresistenz», erklärt Andrej Benjak, Hauptautor der Studie. «Weil die DNA-Reparatur defekt ist, entsteht ein regelrechter Sturm von zufälligen Mutationen, wodurch die Wahrscheinlichkeit steigt, dass das richtige Gen am richtigen Ort für die Entstehung einer Resistenz mutiert. Die zufälligen Mutationen können allerdings auch tödlich sein, sodass das Bakterium eine Art verzweifeltes genetisches russisches Roulette spielt.»

Eurasischer Ursprung

Die Forscherinnen und Forscher entdeckten auch, dass die Lepra selbst ihren Ursprung in Fernost haben könnte. Bestimmte Bakterienstämme aus Ostasien gehören zu den alten Stämmen des Leprabazillus. «Man geht davon aus, dass die alten Erkrankungen des Menschen in Afrika entstanden, aber bei der Lepra deuten die Beweise nach Eurasien», sagt Charlotte Avanzi, eine der Autorinnen der Studie, die im Labor von Stewart Cole arbeitet.

Wenn man den Ursprung ermitteln kann, lässt sich die Ausbreitung der Erkrankung besser rekonstruieren. «Wir brauchen mehr Proben aus Zentralasien und dem Nahen Osten. Diese sind aber wegen der aktuellen geopolitischen Probleme nur schwer zu bekommen», erklärt Avanzi. «In Europa, wo die Lepra ausgerottet wurde, müssen wir uns auf alte menschliche Überreste stützen. Aber es ist möglich. Wir haben die entsprechenden Instrumente entwickelt und müssen nun noch mehr Proben sequenzieren.»

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