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Wie ein angeborener Immunitätsdetektor seine eigene DNA erkennt

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Biologie

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der EPFL und des Friedrich-Miescher-Instituts haben die elektronische Kryomikroskopie genutzt, um zu erklären, wie ein für unsere angeborene Immunantwort wesentliches, DNA-aufspürendes Biomolekül beim Kontakt mit der DNA seiner eigenen Zelle inaktiviert wird.

Das Biomolekül cGAS ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit gerückt. Es handelt sich um einen an der Auslösung der Immunreaktionen des Körpers beteiligten «DNA-Detektor». Genauer gesagt: Wenn ein Krankheitserreger eine Zelle infiziert, spürt das cGAS seine DNA auf und löst dann eine Reihe biochemischer Reaktionen zur Aktivierung des «angeborenen» körpereigenen Immunsystems als erster Verteidigungslinie unserer Abwehr aus.

Wie gelingt es dem cGAS, zwischen eigener und fremder DNA zu unterscheiden? Dies ist eines der grössten wissenschaftlichen Rätsel rund um dieses Biomolekül. Am verblüffendsten ist jedoch, dass das cGAS auch im Zellkern vorkommt, wo sich das genetische Material befindet.

Andrea Ablasser © EPFL 2020 / Alain Herzog

Biologie besser verstehen

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der EPFL und des Friedrich-Miescher-Instituts haben einen faszinierenden Mechanismus entdeckt, mit dem Nukleosomen – die Strukturen, die die DNA im Zellkern umhüllen – sich verbinden und das cGAS inaktivieren. Die gemeinsam von Prof. Andrea Ablasser an der EPFL und dem Wissenschaftler Nicolas Thomä am Friedrich-Miescher-Institut durchgeführte Arbeit liefert neue Informationen zur Biologie dieses für die Immunreaktion unverzichtbaren Moleküls.

Ein Nukleosom umfasst eine wie ein Faden auf einer Spule um sogenannte Dimere von als Histone bezeichneten Proteinen gewickelte DNA-Kette. Die Verbindung aus Histonen und DNA wird als «Chromatin» bezeichnet.

Frühere Studien haben gezeigt, dass gewisse Histone im Chromatin «mobilisiert» werden, wenn Zellen mit dem Krebsmedikament Aclarubicin behandelt werden. Da gleichzeitig auch das cGAS mobilisiert wird, gelangten die Forscherinnen und Forscher zum Schluss, dass es sich in der Zelle mit dem Nukleosom verbinden könnte. Diese Hypothese wurde schliesslich durch biochemische Versuche bestätigt, die zeigten, dass diese beiden Akteure tatsächlich interagieren können.

Elektronische Kryomikroskopie

Um das Phänomen besser zu verstehen, nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die elektronische Kryomikroskopie, um auf struktureller Ebene zu sehen, wie sich die Nukleosomen mit dem cGAS verbinden. Bei der Untersuchung des Komplexes aus cGAS und Nukleosomen bei einer Auflösung von 3,1 Ångström (0,31 nm) stellten sie fest, dass sich das cGAS mit dem «Säure-Patch» des Nukleosoms verbindet. Dabei handelt es sich um eine negativ geladene Plattform, die sich im Allgemeinen mit Proteinen verbindet. Nach der Verbindung «fangen» die Histone und die DNA der Nukleosomen das cGAS in einem Zustand, in dem es nicht in der Lage ist, die DNA zu ermitteln, und daher funktional inaktiviert ist.

 

«Wie gelingt es dem cGAS, zwischen eigener und fremder DNA zu unterscheiden? Dies ist eines der grössten wissenschaftlichen Rätsel rund um dieses Biomolekül.»

Um ihre Entdeckung zu bestätigen, nahmen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Mutationen an der Schnittstelle des cGAS-Säure-Patchs vor, sodass sich das cGAS nicht mit dem Nukleosom verbinden konnte. Dies reichte aus, um die Blockierung des Nukleosoms am cGAS aufzuheben und eine starke Immunantwort in den lebenden Zellen auszulösen.

Diese Arbeit liefert erste Antworten auf die Frage, wie das Chromatin in die Aktivität des cGAS eingreift. Sie zeigt, dass die strukturelle Basis der Interaktion zwischen cGAS und Chromatin einen Mechanismus liefert, mit dem das cGAS die DNA der eigenen Zelle vom fremden Erbgut der Erreger unterscheiden kann.

Unten: Um ein Nukleosom (grün) mit angehängtem cGAS (gelb) gewickelte DNA (dunkelblau): Das cGas ist «gehemmt». Im oberen Teil ist das cGAS mit der freien/nackten DNA verbunden: In dieser Konfiguration ist das Enzym aktiv und produziert das Botenmolekül cGAMP (rot). Bildnachweis: Digizyme

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